Évaluation du risque toxique aux fluoropyrimidines

La chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, dont le 5FU est le chef de fil, reste le traitement le plus prescrit des tumeurs solides (100000/155 794) (INCA, 2015).

Ces molécules induisent une toxicité sévère chez 10–40 % des patients voire létale chez 0,2–0,8 % des patients. La dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD) joue un rôle clé dans le métabolisme de ces molécules, en dégradant le 5FU en dihydro5fluorouracile, métabolite inactif. Il existe une grande variabilité interindividuelle de l’activité de cette enzyme du fait de facteurs génétiques. Ainsi, les patients présentant un déficit de l’activité de cette enzyme ont un risque de surexposition au 5FU et donc de toxicité aiguë, précoce et sévère, voir létale.

Ces toxicités se manifestent principalement au niveau du tractus digestif et de la moelle osseuse, voire du système nerveux central, pouvant aboutir à une toxicité polyviscérale grave, potentiellement mortelle. Si les déficits complets en DPD sont rares (0,1–0,5 %), les déficits partiels sont retrouvés chez 3–15 % des patients.

Deux approches complémentaires

Sur la base des recommandations du Groupe de Pharmacologie Clinique Oncologique (GPCO) – Unicancer et du réseau national de pharmacogénétique (PGNx), appuyées par l’ANSM, il est préconisé d’effectuer avant toute mise en route de traitement par 5FU ou sa prodrogue la capécitabine un dépistage systématique du déficit en DPD. Ceci par la réalisation de deux approches complémentaires : un test de phénotypage en dosant l’uracile plasmatique (U) (éventuellement complété par le rapport dihydrouracil/U) et en y associant le génotypage des variants *2A, *13, p.D949V et HapB3. Ces tests permettront de définir le statut DPD des patients à traiter.

Si la recherche d’un déficit en DPD n’a pas été réalisée en dépistage pré-thérapeutique, elle doit être réalisée chez les patients ayant une mauvaise tolérance durant les premiers cycles de chimiothérapie, dans le but de l’expliquer et de proposer une adaptation de dose. La stratégie de la recherche du déficit en DPD, implique deux approches complémentaires, une approche par phénotypage et par génotypage. L’approche par phénotypage est décrite dans le détail ci-dessous.

Approche phénotypique : Elle consiste à déterminer les taux physiologiques d’uracile (U) et de dihydrouracile (UH2), reflet de l’activité globale de la DPD. L’approche phénotypique la plus utilisée en France est la mesure du rapport UH2/U. La valeur seuil d’uracilémie retenue, déterminant un risque de toxicité sera supérieure à 16 ng/mL. Les patients dépassant ce taux d’uracile, présentent un risque significativement accru de développer une toxicité digestive précoce ou une toxicité létale. L’approche phénotypique permet de conclure à une absence de déficit, ou d’objectiver un déficit partiel ou complet de l’enzyme.
→ En cas de déficit total (patient avec un phénotype de métaboliseur nul), une contre-indication de la fluoropyrimidine est préconisée.
→ En cas de déficit partiel, une réduction de posologie de 25 à 50% doit être proposée à la première cure, en fonction des autres paramètres cliniques (âge, état général, comorbidités, protocoles suivis). Pour les cures suivantes, un ajustement progressif de la dose en fonction de la tolérance doit être envisagé. Cette approche présente l’avantage de détecter les déficits liés à d’autres facteurs que les trois variants consensuels (variants rares, causes non génétiques …) et doit être privilégiée. Au laboratoire CERBA, ces dosages sont réalisés par LC/MS/MS, une méthode spécifique et sensible. Les prélèvements doivent être réalisés le matin en raison du rythme circadien de l’enzyme. L’utilisation de tubes avec inhibiteur de DPD, permet une meilleure maitrise pré analytique.

Conclusion

La recherche de déficit en DPD fait donc appel à deux approches complémentaires :

- Test de phénotypage : permet de confirmer l’origine génétique d’un déficit le cas échéant et d’améliorer la sensibilité du dépistage des patients à risque de développer une toxicité sé-vère aux fluoropyrimidines. Elle doit être privilégiée.

- Test de génotypage : qui présente une excellente spécificité mais une faible sensibilité (ne pas être porteur de l’un des variants fonctionnels ne garantit pas une bonne tolérance aux fluoropyrimidines).

La présence d’un déficit en DPD chez un patient, indépendamment de l’approche utilisée la mise en évidence (phénotypage et/ou génotypage), doit conduire à une proposition de réduction de posologie du 5-FU ou de la capécitabine.